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關(guān)鍵字：痛風(fēng)降尿酸治療的進(jìn)展
痛風(fēng)是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物——尿酸鈉從超飽和的細(xì)胞外液沉積至關(guān)節(jié)、滑膜或其他組織和器官引起的臨床綜合征。當(dāng)前，不少臨床醫(yī)師只重視痛風(fēng)急性期的治療，而忽略了降尿酸在痛風(fēng)治療中的重要性。
一、降尿酸治療的必要性
痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥。持續(xù)高尿酸血癥如不積極控制，一方面可引起痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作和反復(fù)發(fā)作(約60%的痛風(fēng)急性發(fā)作者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)再次發(fā)作)，另一方面可引起尿路結(jié)石(發(fā)生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性腎病，出現(xiàn)尿路梗阻或腎功能不全。另外，高尿酸血癥還是包括高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此控制血尿酸水平關(guān)系到痛風(fēng)患者的預(yù)后，是痛風(fēng)治療的基石。
二、降尿酸治療
(一)治療時(shí)機(jī)
1.無(wú)癥狀的高尿酸血癥：無(wú)癥狀的高尿酸血癥是痛風(fēng)前期。如下情況任一項(xiàng)者應(yīng)行降尿酸治療：(1)急性血尿酸產(chǎn)生過(guò)多(如白血病化療時(shí));(2)血尿酸>12mg/dl(714μmol/L);(3)24小時(shí)尿尿酸>1100mg(6.545mmol)。
2.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎:有以下情況者應(yīng)行降尿酸藥物治療：(1)頻發(fā)的急性關(guān)節(jié)炎，每年發(fā)作超過(guò)2~3次;(2)有痛風(fēng)石或痛風(fēng)性泌尿性結(jié)石或慢性痛風(fēng)性腎病;(3)經(jīng)飲食控制后血尿酸仍>9mg/dl(536μmol/L);(4)X線片上有關(guān)節(jié)破壞。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)不是開(kāi)始加降尿酸藥的時(shí)機(jī)，而是需待急性發(fā)作完全控制后(多在終止發(fā)作后的3~6周)加用，以免發(fā)作期延長(zhǎng)，但對(duì)于已使用了穩(wěn)定劑量的降尿酸藥再次急性發(fā)作時(shí)，則不再停用該降尿酸藥。無(wú)明顯間歇期的慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)，則需在使用抗炎鎮(zhèn)痛藥的同時(shí)，盡早加用降尿酸藥。
(二)治療目標(biāo)
不管患者的性別、種族和年齡如何，血尿酸達(dá)6.8mg/dl(405umol/L)時(shí)均將析出晶體，故最佳血尿酸控制值為6.0 mg/dl以下。但對(duì)于已有大量痛風(fēng)石的患者，為加速痛風(fēng)石的溶解，目標(biāo)控制值可降至2~4 mg/dl。
(三)治療方法
1、選擇合適的降尿酸藥
選擇合適的降尿酸藥是降尿酸治療成功不可或缺的一個(gè)環(huán)節(jié)。降尿酸藥可分為促尿酸排泄、抑制尿酸合成及新型的促進(jìn)尿酸分解藥三類。促尿酸排泄藥包括苯溴馬龍、丙磺舒和苯磺唑酮等;抑制尿酸合成藥包括別嘌醇和新型的非布索坦(Febuxostat);促進(jìn)尿酸分解藥包括新型的拉布立酶(rasburicase)和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)。
(1)根據(jù)腎功能、24小時(shí)尿酸排泄總量及痛風(fēng)石形成情況選藥：對(duì)于60歲以下、腎功能正?；蜉p度損害(Ccr>50ml/min)、無(wú)痛風(fēng)石和腎結(jié)石、正常飲食下24小時(shí)尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，應(yīng)選擇排尿酸藥。而對(duì)于有中等程度以上腎功損害(Ccr<35ml/min)、普通飲食情況下24小時(shí)尿酸量大于800mg(4.76mmol)、或有痛風(fēng)石的患者應(yīng)選抑制合成尿酸藥或促進(jìn)尿酸分解藥?？傮w來(lái)說(shuō)，疾病早中期以選促尿酸排泄藥為主，疾病中晚期以選抑制尿酸合成或促進(jìn)尿酸分解藥為主。
因促尿酸排泄藥中的丙磺舒不良反應(yīng)和藥物相互作用較多，且對(duì)腎功能要求更高，故不少國(guó)家(如英國(guó))早已把它淘汰，而替之以苯溴馬龍。苯溴馬龍對(duì)腎功能的要求可放寬到肌酐清除率>25 ml/min，但其肝毒性不容忽視，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能[6]。抑制尿酸合成藥別嘌醇約有2%~5%出現(xiàn)輕度皮疹和其他不良反應(yīng)，罕見(jiàn)的不良反應(yīng)有超敏綜合征，表現(xiàn)為發(fā)熱、毒性上皮細(xì)胞壞死溶解、肝炎和嗜酸細(xì)胞增高，死亡率達(dá)20%。對(duì)于僅因出現(xiàn)皮疹而不能耐受者可行脫敏療法，也可服用別嘌醇的活性代謝產(chǎn)物氧嘌醇(oxypurinol)或換用新型藥非布索坦。非布索坦阻止痛風(fēng)發(fā)作的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與別嘌醇相似，但抑制尿酸生成強(qiáng)度更高，每日80mg或120mg的非布索坦能在2周內(nèi)明顯降低血尿酸水平，近60%的患者能在3個(gè)月內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值。該藥主要通過(guò)肝臟代謝，不依賴腎排出，故輕中度腎功能不全者安全有效，而肝功能不全者禁用。
臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，促尿酸分解藥拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶降尿酸快而強(qiáng)，它們主要通過(guò)分解尿酸為易于分泌排出的尿囊素而發(fā)揮作用。這類藥物的最大問(wèn)題是抗原性較強(qiáng)(尤其是前者)，易過(guò)敏，需靜脈注射，適于短期使用以降低尿酸池，而長(zhǎng)期維持治療最好換用其他降尿酸藥，目前歐美僅批準(zhǔn)用于腫瘤溶解綜合征(時(shí)間不超過(guò)1個(gè)月)，而尚未批準(zhǔn)用于痛風(fēng)的降尿酸治療。另外，拉布立酶可替代別嘌醇或與別嘌醇聯(lián)合應(yīng)用于腎功能衰竭者。因促尿酸分解藥降尿酸作用快而強(qiáng)，故易誘發(fā)痛風(fēng)的急性發(fā)作。
(2)根據(jù)合并癥選藥：可根據(jù)患者所合并的疾病來(lái)選擇那些“一箭雙雕”的藥物。①氯沙坦：國(guó)內(nèi)外研究已肯定氯沙坦(50mg，1/日)兼有降尿酸和降壓作用，且安全性良好，適于有高血壓且尿酸增高不明顯的痛風(fēng)患者單獨(dú)使用，或與其他降尿酸藥聯(lián)用治療頑固性血尿酸增高的痛風(fēng)患者。氯沙坦降血尿酸機(jī)制是其特殊的母體結(jié)構(gòu)具有抑制腎小球近曲小管對(duì)尿酸重吸收作用，而與降壓活性產(chǎn)物EXP-3174阻斷血管緊張素Ⅱ無(wú)關(guān)，故是目前唯一具有降低血尿酸作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有劑量依賴性。不象其他促尿酸排泄藥，氯沙坦不增加尿路結(jié)晶的形成，這可能與其能增高尿pH值有關(guān)。代謝產(chǎn)物主要由尿和膽汁排泄，輕中度腎功能損害患者可不調(diào)量。②非諾貝特(Fenofibrate)和阿托伐他汀(atorvastatin)：兩者兼有降尿酸和降血脂作用，前者適于伴以甘油三酯增高或以甘油三酯增高為主的混合型高脂血癥的痛風(fēng)患者，而后者適于伴膽固醇增高或以膽固醇增高為主的混合型高脂血癥的痛風(fēng)患者。國(guó)內(nèi)外對(duì)非諾貝特的研究較多，有研究顯示，非諾貝特200mg/d治療3周后血尿酸降低19%，160mg/d治療2個(gè)月后血尿酸降低23%。令人鼓舞的是，非諾貝特快速降尿酸時(shí)不引起痛風(fēng)急性發(fā)作，這可能與其抗炎特性有關(guān)，其降尿酸機(jī)制可能與本身獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)(其他貝特類降脂藥無(wú)降尿酸作用)，可通過(guò)腎臟旁路途徑增加嘌呤及尿酸的清除。③氨氯地平：氨氯地平屬于第三代鈣拮抗劑,是另一種兼有降尿酸和降壓作用的藥物。有研究顯示，5-10mg/d的氨氯地平能明顯降低腎移植后用環(huán)孢素A誘發(fā)的高尿酸血癥的尿酸水平，這可能與其逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素A引起的腎血管收縮，增加腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)。
不過(guò)，與苯溴馬龍、別嘌醇和拉布立酶等相比，以上這些具有“一箭雙雕”藥物的降尿酸作用相對(duì)較弱。對(duì)于頑固性高尿酸血癥者經(jīng)單一用藥無(wú)效者，可考慮進(jìn)行聯(lián)合治療，可選擇不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，如促尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥聯(lián)合使用，或抑制尿酸合成藥與氯沙坦和非諾貝特聯(lián)合使用等。
2、降尿酸注意事項(xiàng)
(1)預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作：降尿酸初期可因?qū)е蚂o止的關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)晶體表面的保護(hù)性蛋白外衣(含IgG、補(bǔ)體成分和脂蛋白)脫落，或使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石破裂暴露出新的表面而誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。尤其是治療的頭1年內(nèi)誘發(fā)發(fā)作的危險(xiǎn)性明顯增高，因此往往使患者的依從性降低。為預(yù)防發(fā)作，可采取如下方法：(1)平穩(wěn)降尿酸和防止尿酸劇烈波動(dòng)：降尿酸藥應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸增加量，如別嘌醇從0.1g，1次/日開(kāi)始，每2-3周遞增0.1g/d，直至0.1g，3次/日。一旦用上降尿酸藥后，如再次發(fā)作，則該降尿酸藥劑量維持不變或僅做微調(diào)。(2)同時(shí)加用非甾類抗炎藥或秋水仙堿：非甾類抗炎藥或秋水仙堿持續(xù)服用4~6周，甚至半年以上。秋水仙堿為0.6 mg，每日1次或2次。但有報(bào)道，盡管預(yù)防性使用以上藥物，仍有約70%的使用促尿酸分解藥患者出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作。(3)選弱效降尿酸藥如非諾貝特：因非諾貝特降尿酸時(shí)不引起痛風(fēng)急性發(fā)作，故對(duì)于伴高血脂的痛風(fēng)患者來(lái)說(shuō)，可能以服用非諾貝特開(kāi)始更為合適。
(2)降尿酸藥劑量調(diào)整：降尿酸藥從小劑量逐漸增量過(guò)程中，需監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能和尿酸值等進(jìn)行劑量調(diào)整。如對(duì)于腎功能不全者，別嘌醇的劑量應(yīng)相應(yīng)降低[18]，肌酐清除率為60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，應(yīng)分別調(diào)整為200 mg/d、100mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需謹(jǐn)慎。對(duì)于慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)堅(jiān)持連續(xù)、長(zhǎng)期甚至終生降尿酸治療，使尿酸值維持在目標(biāo)值以下，預(yù)防尿酸鹽進(jìn)一步沉積和促進(jìn)已沉積的尿酸鹽晶體的溶解。
(3)其他：使用降尿酸藥時(shí)(尤其是痛風(fēng)首次發(fā)作后)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)非藥物療法包括飲食控制、禁酒和多飲水等，并加用堿性藥，停用能使血尿酸增高的利尿劑。尤其是用排尿酸藥者應(yīng)大量飲水(飲水量>2000ml/d)和并用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉劑量可根據(jù)尿pH值來(lái)增減，一般使尿pH維持在6.2-6.8較合適。使用別嘌醇者應(yīng)避免與硫唑嘌呤一起使用。